RNA疗法未来无限，Sirnaomics冲刺核酸药物第一股

原标题:RNA治疗的未来是无限的，Sirnaomics冲刺第一股核酸药物。

文姬四月陈

来源:新浪医学新闻

自2018年以来，许多针对各种遗传或肝脏疾病的RNAi疗法已获准上市。后来，在全球爆发新冠肺炎疫情不到一年后，两家核酸制药公司BioNTech和Moderna成功为新冠肺炎研发出了mRNA疫苗，仅一个季度就在全球创造了数十亿美元的利润。今年，核酸制药公司被跨国制药公司投资或收购的新闻更是屡见不鲜。核酸药物巨大的市场潜力使得一、二级投资机构增持。今年7月，全球首家利用RNAi技术获得肿瘤阳性临床IIa数据的Sirnaomics Ltd .向HKEx提交IPO申请，冲刺成为核酸药物第一股。

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核糖核酸疗法的主要类型

根据分子生物学的中心法则，遗传信息由DNA转录成RNA，再由RNA翻译成蛋白质，从而调控生物的各种生理活动。与传统的小分子药物和抗体药物在蛋白质水平进行调控不同，RNA药物可以在蛋白质表达水平的调控中发挥作用。与基因治疗方法必须穿过细胞质和核膜并有整合到宿主基因组中的风险不同，RNA治疗可以通过到达宿主细胞质的生物学机制发挥作用，不存在基因组整合的潜在风险。

目前，RNA治疗主要包括四种类型:RNA适体、反义寡核苷酸(ASOs)、RNA干扰(RNAi)和信使RNA(mRNA)。

截至目前，唯一获批上市的适体药物是2014年上市的Pegaptanib。其靶向VEGF血管内皮生长因子亚型，用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性和抗血管生成。

ASOs是目前获批最多的RNA药物类型，包括2016年获批的全球首个SMA(脊髓性肌萎缩症)药物，以及博健公司的那西黄素钠注射液(英文商品名Spinraza)，今年被纳入中国国家医保目录后，将为国内SMA患者提供更多的治疗机会。

然而，被业界誉为第三代技术浪潮、获得诺贝尔奖的RNAi疗法的发展，却经历了几次波折。2010年前后，由于安全性差、疗效低，罗氏、辉瑞等国际制药巨头放弃研发RNAi药物。直到2018年，第一种RNAi药物Patisiran被批准用于治疗hATTR(一种罕见的多发性神经病)，RNAi治疗的新时代才真正开启。

目前，许多跨国制药公司正在大规模部署RNAi疗法。

至于mRNA技术，发展最快的研究方向是mRNA疫苗。mRNA在临床研究中的保护率高达95%，这使得mRNA成为新冠肺炎疫苗研发中最热门的技术。

图1:自然疗法的主要类型

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核糖核酸疗法发展的新浪潮

2021年，世界上有600多种正在开发的RNA疗法。资本的不断增加，加速了新一波RNA疗法的发展。

从R&D管道来看，目前在研的RNAi和mRNA治疗项目数量已经超过ASOs，成为RNA药物中研究最多的类型-前两者约占所有RNA药物开发项目的70%。今年对RNA治疗的投资或M&A项目主要集中在这两项技术上，其中有很多跨国公司的大动作。

就在上个月，诺和诺德宣布收购迪克纳；，一家专门从事RNAi药物开发的公司，33亿美元。今年8月，赛诺菲宣布以32亿美元收购专注于mRNA疫苗开发的Translate Bio公司。与此同时，国内领先的制药公司也纷纷进入RNA。今年10月，汉森制药宣布分别与沉默疗法和OliX制药达成合作。前者涉及13亿多美元，共同开发针对三个目标的siRNA药物。后者涉及超过4.5亿美元，并合作开发针对关键靶向适应症的不对称小干扰RNA(aiRNA)疗法。此外，主营疫苗的云南华生生物也在今年早些时候与Sirnaomics签署了抗流感病毒RNAi药物的合作许可。

除了频繁的投资和收购外，我国核酸药物的开发和探索也方兴未艾，像Sirnaomics、微生物、瑞博Bio、瑞博Bio等专业团队众多。在这个领域深耕多年的人已经聚集在一起。这些后发公司在一级市场备受资本青睐，今年融资金额已超过1亿元。其中，Sirnaomics年中刚刚完成1.05亿美元的E轮融资，是今年国内RNAi领域融资金额最高的企业。

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核糖核酸疗法的优势和挑战

产业内贸易与合作的增加，大大加速了RNA疗法的发展。从以前对罕见遗传病的关注，扩展到更常见的临床症状，如癌症、心血管疾病和神经系统疾病。

图2:核糖核酸治疗R&D管道适应症汇总(截至2021年7月)

RNA技术与其他治疗方法相比具有多重优势。RNAi可以直接靶向mRNA的碱基对和细胞质中的其他靶向RNA，阻止疾病相关蛋白的生成来调控细胞内外各种蛋白的表达，促进靶向降解，从而形成有效的靶向基因沉默。因此，RNAi技术可以扩大药物的靶点范围，比基于蛋白质的药物更有效，并且可以单独设计药物作用于患者的特定遗传病。

在新冠肺炎疫情期间，mRNA疫苗可以根据最新的毒株突变快速编码相应的预防性mRNA，从靶标鉴定到临床前概念验证的时间可以缩短到几个月，从而在新冠肺炎疫情爆发或季节性流感病毒突变期间快速有效地研发疫苗。

从目前已经投放市场的RNAi药物和mRNA疫苗可以看出，RNA治疗【/s2/】一般都是非常安全的【/s2/】，而且由于其生产工艺相对简单，用量较低，大规模生产所需的硬件投入也较少，因此【/s2/】的制造成本也较低。

然而，目前RNA技术仍存在许多风险，其中最重要的挑战是靶向递送。由于mRNA本身就不稳定，需要运输来保护药物不被RNase降解，因此需要一种能够成功将RNA药物输送到治疗部位的新型输送载体。

脂质纳米粒(LNP)是最常用的核糖核酸递送技术。2018年，全球首个获得FDA批准的RNAi药物采用了LNP载体。目前，世界mRNA产业三巨头Moderna、CureVac、BioNTech开发的新冠肺炎疫苗均采用LNP递送技术。但LNP的制造工艺复杂，成品剂型稳定性有限(仅6个月)，需要冷链储运。

另一个常用的RNA传递平台是GalNAc。唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)的配体将在结合后触发构建体的内吞作用。由于蛋白质在肝细胞中大量表达，RNA可以在肝脏中自然浓缩，是靶向输送到肝脏的有效方法。基于该技术的RNAi疗法比LNP载体更简单，成品剂型可以冷冻干燥以提高稳定性，无需冷链储存和运输。2019年获批上市的Givosiran，是全球首个以GalNAc为载体获得FDA批准的RNAi药物。

因此，是否拥有核心的核酸给药技术，是RNA行业各公司能否领先的关键。

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[/S2Sirnaomics——世界上第一家使用RNAi技术在抗肿瘤临床IIa期取得积极成果的生物制药公司

Sirnaomics由创始人、总裁兼首席执行官Patrick Lu博士(杨璐)于2007年在美国创立。2008年，Sirnaomics中国总部——圣诺生物医药科技(苏州)有限公司在苏州纳米园区诞生。【/s2/】公司主要研发RNAi和mRNA疗法，在中美两国深耕多年，占据重要市场地位。Sirnaomics是世界上第一家使用RNAi技术在抗肿瘤临床IIa期取得积极成果的生物制药公司。对技术创新、产品差异化的不断追求以及临床和产业化的全球化布局，是Sirnaomics在RNAi疗法发展中每天都在做的事情。

在关键给药技术方面，Sirnaomics拥有全球独家多肽纳米导入系统(PNP)。PNP由天然氨基酸组成，其降解产物天然无毒，克服了药物靶向性和稳定性的障碍。它可以局部或全身给药，毒性低，易于制造，可到达除肝脏外的许多靶器官。同时，siRNA和mRNA都可以被递送。PNP可以同时携带多个不同靶点的siRNA，使其在同一靶向细胞内产生协同的基因沉默效应，从而提高RNAi的药效。Sirnaomics还开发了新的GalNAc RNAi递送平台GalAhead和PDov，可实现高效、精准的肝细胞递送。

此外，Sirnaomics还在不断开发新的核酸药物递送平台，包括siRNA/化学药物缀合物的不同组合、肽配体肿瘤靶向以及通过呼吸道给药的疾病治疗。

在疾病分布领域，Sirnaomics将RNAi药物的适应症范围从肝细胞相关疾病扩展到肿瘤、纤维化、皮肤、病毒感染和心血管疾病，并在临床发展过程中逐步扩大其全球分布。

图Sirnaomics的现有R&D管道(截至2021年12月)

SiRNA组学最受关注的两大核心产品，是具有开拓性优势的双靶点RNAi药物——STP 705和STP707。

目前已进入临床IIb期的STP705是TGF-β1/COX-2的双重抑制剂。TGF-β1在许多癌症中过度表达，包括皮肤癌和肝癌。COX-2的慢性升高可导致慢性肝脏炎症、肝纤维化和肝硬化，在皮肤癌(SCC和BCC)患者中也过度表达。STP705可以同时抑制这两个靶点，通过肿瘤细胞增殖、上皮-间质转化和血管生成等机制抑制肿瘤细胞的生长。对于纤维化疾病，同时抑制TGF-β1和COX-2可通过减轻炎症和激活成纤维细胞凋亡来逆转纤维化瘢痕的形成。STP705采用PNP给药技术，通过局部给药直接作用于病变组织。目前，针对皮肤癌、皮肤纤维化、肝癌等多种类型的疾病正在进行临床试验。目前，76%(19/25)的原位鳞状细胞癌(isSCC)患者在治疗结束时已实现组织学清除，其安全性和耐受性良好。STP705在基底细胞癌、瘢痕疙瘩和增生性瘢痕(HTS)的早期试验中也显示出类似的疗效和安全性。此外，STP705还获得了美国FDA颁发的3种孤儿药认证，用于治疗肝细胞癌、原发性硬化性胆管炎和胆管癌。还计划很快开始与PD-1/L1抑制剂联合使用。

STP707和STP705的区别在于STP 707的给药途径是全身给药。这充分展示了PNP交付技术的灵活性。STP707用于静脉给药治疗各种实体肿瘤的IND应用于今年7月获得FDA批准进入临床试验，首个患者给药即将完成。

STP122G项目拥有OMICS产品线中最先进的开发进展，包含RNAi触发靶向因子，并使用GalAhead递送技术进行皮下给药。在最近的非人灵长类动物实验中，STP122G在单次皮下注射后26周以上显示了靶基因敲除的体内药效。

在mRNA治疗和疫苗的研发方面， RNAimmune是SiRNA组学的子公司，是一家专注于mRNA疫苗和新药研发的生物医药企业。目前，其候选产品管线包括新冠肺炎疫苗、流感疫苗、狂犬病疫苗、带状疱疹疫苗、广谱RAS疫苗等肿瘤疫苗。公司的核心产品之一是针对新冠肺炎的疫苗候选产品RIM 730，由编码delta变体新型冠状病毒全长刺突蛋白的mRNA组成，采用脂质纳米粒(LNP)递送技术制备，肌肉注射给药。在体内小鼠模型中的临床前结果表明，RIM730成功地诱导了强免疫反应并获得了积极的实验结果。

在产品开发的市场布局方面，Sirnaomics在中美两国均拥有强大的科研、生产和业务运营能力，通过战略互补中美监管优势，加速产品开发和临床审批。同时，Sirnaomics还与中美两国的生物制药公司和学术机构紧密合作，包括与信达生物、上海君实合作开发STP705与免疫检查点抑制剂的联合疗法，与沃森生物签署协议，共同研发抗流感核酸药物。

2021年7月中旬，Sirnaomics向港交所递交招股书，并于11月底顺利通过港交所聆讯。它将很快成为中国第一个核酸药物。在新冠肺炎疫情仍在全球肆虐、mRNA疫苗逐渐发挥效力的背景下，在中国生物医药产业日新月异、RNA领域进展尤为突出和显著的背景下，Sirnaomics的上市将成为全球和中国RNAi/mRNA技术产业发展的新里程碑。回搜狐多看看。

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