她被禁止在本国发表论文，还要顶着炮火做实验：诺奖得主被遗忘的“卧室科研”

原标题:她在自己的国家被禁止发表论文，不得不在炮火下做实验:诺贝尔奖得主被遗忘的“卧室研究”

意大利神经生物学家丽塔·列维·蒙塔尔奇尼因发现神经生长因子与同事分享了1986年诺贝尔生理学或医学奖。在获得诺贝尔奖之前，她在二战大火下的卧室里，在神经发育领域有了开创性的发现。然而，这被大多数人遗忘了。

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丽塔·列维·蒙塔尔奇尼(1909-2012)图片来源:蜜蜂自由-pgrandicelli[社会蜜蜂]，CC by 2.0

来源Nautilus

作者Bob Goldstein(美国北卡罗来纳大学教堂山分校生物系教授)

翻译Akin

编辑詹姆斯。魏

1940年12月的一个星期二，天气寒冷干燥，住在意大利都灵的丽塔·列维·蒙塔尔奇尼从她家附近的火车站乘公共汽车去100多公里外的米兰买显微镜。最近几个月，米兰没有再遭到轰炸。在她返回都灵火车站时，两名警察拦住了她，要求检查她手中蛋糕盒的内容。第二次世界大战期间，食品严格限量供应，圣诞蛋糕只能通过非法途径购买。警察看到了她新买的显微镜，就放了她。就在这次米兰之行一周后，英国轰炸机空袭击了米兰。

31岁的列维-蒙塔西尼是在都灵大学工作的科学家。她亲眼看到保姆死于癌症，不顾父亲的强烈反对，毅然学医。1938年，意大利独裁者墨索里尼禁止犹太人获得大学职位。虽然列维-蒙塔西尼没有在犹太教的影响下长大，但不难看出她姓氏的犹太根源。迫于墨索里尼的禁令，李维·蒙塔西尼于1939年离开意大利前往比利时。在那里，她以受精卵为材料完成了研究项目——脊椎动物胚胎的神经系统发育过程。每次丽塔给家乡的妈妈写信，***都会留下“我渴望再次拥抱你”的字样。然而，即使她回到家乡，她也无法在都灵大学继续她的研究。1939年9月，希特勒入侵波兰并发动战争。最坏的情况终于实现了。“整个世界都处于危险之中。”列维-蒙塔尔西尼后来写道。同年12月，她回到了意大利。

列维-蒙塔西尼和他的家人搬回了他们童年的家。他们的公寓位于凌渡市中心。它非常大，有10个房间和一个大客厅。有些房间面对公寓的内院。列维-蒙塔西尼和他的家人在外面几乎无事可做。墨索里尼的法令禁止犹太人做大部分工作，不让孩子上学，并威胁要没收犹太人的财产。一份法西斯声明断言犹太人不属于意大利种族。1940年6月，墨索里尼和希特勒结盟，向法国和英国宣战，英国对意大利发动了夜间空进攻，重点是都灵等工业城市。结果，意大利停电，城市陷入黑暗。晚上家里或商店不准开灯。

第二次世界大战期间都灵的街景。图片:commons.wikimedia.org

Levi-Montalcini处理外界干扰的方法是【/s2/】把他的卧室改造成实验室【/s2/】。卧室狭长，门对着窗户，可以俯瞰内院。她在窗户前放了一张桌子打开蛋壳，然后用简单的显微镜对胚胎进行手术。床的旁边，有一台从米兰带来的更精密的显微镜，是全新型号，有两个目镜，可以用双眼观察。这台显微镜还配备了摄像头和带镜子的装置，让她不仅能看到微观细节，还能看到显微镜旁边的手，方便在纸上画出观察到的神经细胞。这张床放在房间长边的旁边。床的对面是一个架子，上面有一个融化蜡的加热器和一个由她哥哥用恒温器和风扇建造的鸡蛋培养箱。她将胚胎倒入融化的蜡中，冷却变硬，切成纸一样薄的薄片，然后在米兰显微镜下观察薄片中的神经细胞。后来她回忆说，这些实验“牢牢吸引了她”，满足了她儿时探索未知世界的梦想，对她来说，那是神经系统的“丛林”。

如今，很少有人，甚至很少有科学家知道列维-蒙塔西尼在他的卧室和实验室里发现了什么。教科书经常提到她在战时坚持研究的勇气，却很少谈到她战时的科学发现，这些发现通常都归功于别人。列维-蒙塔尔西尼最终因其战后的科学成就获得了诺贝尔奖。她于2012年去世，享年103岁，只留下了几句战争时期的亲身经历和用意大利语和法语发表的科学论文，很少有人阅读。

既是卧室又是实验室

当你还是一个胚胎时，神经细胞以细长的线条盘绕在你的身体周围，将大脑和脊髓与许多目标连接起来，包括每个神经细胞将控制的肌肉。你可以把身体想象成一个在建的建筑，所有的电线从***电箱伸出，穿过墙壁，连接到每一个插座、电器和灯泡。人体比房子复杂多了，你要想象房子里有几十亿根电线，而不是几十根。每一根“电线”都需要在体内准确连接。有数十亿这样的联系。与此同时，你的小胚胎不断生长和变形。你是怎么做到的？将所有电线连接到目标是一项艰巨的任务。连接错误的电线可能会导致瘫痪。有些宝宝天生就有先天缺陷，一辈子都不能笑也不能走，因为有些神经细胞“连线”不对。

列维-蒙塔西尼一生痴迷于理解人类神经系统的发展。1940年夏天，她感受到了自己的“召唤时刻”。当时她正在读德国科学家维克多·汉堡的一篇文章，他在美国做研究，研究神经细胞的发育机制。读这篇文章时，她正坐在一辆敞篷火车车厢的地板上。火车正缓慢地穿过乡村，她身后的景色令人愉快。你可以看到金色的玉米地和鲜红的罂粟花。

汉堡的文章描述了他自己的实验，旨在了解神经细胞的精确连接。他的目标是移除一些目标——一些需要与大脑建立神经连接的肌肉。汉堡想知道【/s2/】如果没有靶点，神经细胞的生长发育会不会不一样【/s2/】？他用鸡蛋做实验。鸡胚的神经发育与人类相似，因此使用卵子可以保证丰富的实验材料。

鸡的胚胎发育。资料来源:蒂莫·肖曼、菲拉斯·库奈特斯、达瑞斯·威得拉、克里斯蒂安·卡尔奇米特、芭芭拉·卡尔特米特，“用于人类干细胞异种移植的发育中鸡胚体外培养的改良方法”，《干细胞国际》，2013年第1卷，文章编号960958，9页，2013年。https://doi.org/10.1155/2013/960958

汉堡描述说，他小心翼翼地在蛋壳上开了一个口子。这时，里面的鸡胚只有打字机上字母“F”的大小和形状，但在蛋黄表面几乎看不见。在“F”的中间附近，有两个小凸起，正常情况下会长出翅膀(非食用受精卵就是这种情况)。接下来，汉堡用玻璃针在显微镜下取出其中一个小鼓包，比如右边的翼芽。术后第五天，他检查了9个胚胎的发育结果，部分胚胎被剥夺了目标:每个胚胎左侧正常的翼芽长到几毫米长，相应的神经细胞也如预期般生长；但是在翼芽的右侧，神经细胞消失了。

所以他推测没有连接靶点，神经细胞就无法形成。汉堡认为，正常情况下，作为靶点的肌肉必须发出信号，诱导其他细胞成为神经细胞，或者诱导年轻的神经细胞分化生成更多的神经细胞。在文章中，他列出了一长串早期研究人员对有先天性缺陷的个体(包括人类或动物)进行的实验或观察，这些实验或观察表明，神经细胞的数量大约等于目标的数量。缺少肢体会减少附近神经细胞的数量。当目标增加时，周围会出现更多的神经细胞。汉堡的解释提出了一个简单的方案来解释这种神经-肌肉配对是如何形成的:肌肉将周围的其他细胞转化为神经细胞，确保有足够多的神经细胞群来连接每个肌肉组织。

汉堡的文章思路清晰，深深震撼了Levi-Montalcini 。在此之前，她在都灵师从***神经生物学家朱塞佩·列维(碰巧与她同姓)。后来，她在比利时的一个实验室工作，发表了9篇论文。她还研究了鸡胚和小鼠，进行了显微外科手术，并观察了神经和肌肉的详细解剖结构。她是一名经验丰富的研究人员，有能力进一步了解神经细胞如何准确地与它们的目标联系起来。

1940年空袭击后，列维-蒙塔尔西尼在他的卧室实验室工作了一整天。晚上，当anti 空警报响起，投弹者到来时，她和家人会匆忙离开公寓，从内院跑下楼梯，走到另一个通往地下室的楼梯。列维-蒙塔尔西尼将带着他的显微镜和珍贵的幻灯片。这家人会在地下等上几个小时，希望他们不会被埋在瓦砾中。

列维-蒙塔西尼不得不经常离家去买实验用的鸡蛋，还经常在炮弹轰炸后的瓦砾中穿行。她重复了在汉堡描述的实验，从每个鸡胚中取出微小的翼芽，并检查对神经细胞的影响。汉堡用玻璃针切掉翼芽，李维用普通的缝针她会提前重新磨尖。不过，李维也决定做出一些新的突破:为了看清楚病菌的发育情况，她每天在摘除手术后都要检查结果。这需要每天取一个胚胎，将其融化成蜡，然后切片，在显微镜下数以千计的神经细胞。她的耐心让她看清了去除翼芽后胚胎发育的每一点，就像一帧一帧看电影一样，而不是像前辈那样，在单一时间预测（数据为往年仅供参考）段观察结果。她使用了银染料和一种蓝色染料，这种染料可以使神经细胞比以前看得更清楚，并区分年轻的神经细胞和完全形成的细胞。此外，她还使用红色染料来突出正在分化的细胞。在翅芽摘除后的2~19天内，她每天可以记录一个胚胎中数千个神经细胞。

1941年8月，列维-蒙塔尔西尼的导师朱塞佩·列维加入了她的研究，并开始协助她。Levi-Montalcini的卧室实验室变成了一个聚会场所，她的朋友和以前的学生都会来这里一起讨论***和时事。

神经系统发育之谜

在鸡胚中，Levi-Montalcini看到了汉堡实验在手术后5天发生的事情:去掉翼芽的胚胎中神经细胞数量较少。然而，随着日复一日的观察，她有了一个意想不到的发现。

在翼芽被移除后的头两天，胚胎两侧神经细胞应该出现的区域的发育惊人地相似。神经细胞没有停止形成，正常侧和手术侧都出现了神经细胞。取出后第三天，神经细胞继续形成:Levi-Montalcini在胚胎两侧看到分化中的细胞。年轻的神经细胞逐渐积累，更完全形成的细胞出现。只是在那之后，她开始注意到手术侧完全形成的细胞数量减少了。每天对微小胚胎蜡切片的持续观察，让她清楚地看到，【/s2/】除去翅芽后，神经细胞会继续形成，但过不了多久，没有靶标的神经细胞就会消失【/s2/】。只有成功连接到周围目标的神经细胞，如连接到背部皮肤组织细胞的神经细胞，才会保留下来。

神经是怎么消失的？在他的卧室里，李维-蒙塔西尼看到了其他科学家没有预料到的事情。失去目标的神经细胞在无法建立联系后开始死亡。在神经细胞消失的区域，李维-蒙塔西尼可以看到神经细胞死亡的迹象。她报告说，这是大神经纤维的异常“粘连”，许多细胞的细胞核收缩。在此之前，科学家已经描述了动物胚胎中濒临死亡的神经细胞，但 Levi-Montalcini比较好次看到胚胎中神经细胞的特定死亡是在没有连接靶点的时候。

李维-蒙塔西尼将研究结果提交给了比利时的一家科学杂志。当时，犹太科学家被禁止在意大利学术期刊上发表文章。这篇文章于1942年以法文发表。在文章的***，作者承诺会更详细地记录神经细胞消失的具体过程。但是那年秋天，对都灵的进攻越来越猛烈。事后看来，并不能保证李维-蒙塔西尼的卧室实验室能够存活下来并实现她的承诺。

列维-蒙塔西尼使用战争期间在米兰购买的显微镜拍摄神经细胞。丽塔·列维·蒙塔尔奇尼

Levi-Montalcini继续观察她的胚胎切片，相当于重播了神经细胞消失的电影，但她在观察时更注重消失的细节。在记录了所见之后，她用意大利语写了一篇文章，并向梵蒂冈的一家期刊投稿，试图避免再次被禁止在意大利期刊上发表文章。正如前一篇文章所承诺的，这篇文章充满了细节。描述了由于神经细胞微观世界中连接靶点的去除，相关神经细胞在消失前所经历的“痛苦挣扎”。在濒死细胞内部，原本排列的颗粒状组织消失了，每个濒死细胞的萎缩细胞核内都有异常排列的物质，有时似乎被“一层薄薄的、苍白的细胞质面纱”所覆盖。Levi-Montalcini描述了鸡胚胎或人类胚胎中常见的各种神经细胞的死亡细节，涵盖了从感觉神经元到运动神经元的多种类型。研究论文包含45页的详细描述，7页的照片和插图。如果读完比较好篇论文后，还有人怀疑失去靶点的神经细胞会死亡，那么第二篇论文可以彻底消除他们的疑虑。

这两篇文章为理解神经系统的发育开辟了新的途径。细胞死亡塑造了我们的神经系统:我们大脑和身体之间的精确连接很大程度上是由于没有找到连接目标的神经细胞的死亡。

1942年10月，经过7个月的平静日子，都灵的夜间空攻击再次开始。一个周四的晚上，闹钟几乎9点就响了，持续了三个多小时。第二天晚上，刚过10点，闹钟又开始响了，持续了两个多小时。11月，轰炸再次加剧。***晚上，近200架飞机飞越都灵上空，投下数百吨炸弹。炸弹和消防装置袭击工厂、房屋、剧院和医院。数百名都灵居民在这次袭击中丧生。许多都灵市民放弃了躲在地下室的策略，开始大批离开这座城市。列维-蒙塔西尼和他的家人也离开了都灵，搬到了乡下的一个农场。

推翻旧理论

我曾经去过李维-蒙塔西尼的家乡。回到位于教堂山的北卡罗来纳大学实验室后，她开始在二战期间出版的文献中寻找该实验实际上是在她的卧室中进行的任何痕迹。像典型的研究论文一样，她的写作侧重于实验和成就，从未提及她的家或用于显微手术的缝针。在1942年的文章中，我只发现了一条神秘的线索，这表明研究地点可能不寻常。本刊1942年卷的其他文章，每篇都注明了进行实验的机构，如比利时布鲁塞尔大学医学部胚胎实验室和比利时列日大学组织学实验室。Levi-Montalcini的文章只用一个词来代表地址:都灵。没有组织名称。不知道1942年读过这篇论文的学者们有没有注意到这个特殊的“盲点”。

维克多·汉堡在战后看到了这篇1942年的文章。Levi-Montalcini的结果证实了汉堡之前的观察，即连接目标会影响周围神经细胞的数量，但这也表明汉堡对这一机制的推测是错误的。他邀请她来美国，在圣路易斯华盛顿大学的实验室里继续她的研究。在那里，Levi-Montalcini发现即使在没有手术干预的正常胚胎中，许多神经细胞也会在缺乏连接靶点的区域死亡，例如没有肢体形成的区域。但这些正常胚胎中濒死的神经细胞是可以挽救的，只要在附近增加连接靶点，这证实了在正常发育过程中，神经细胞因缺乏连接靶点而先形成后死亡也是普遍现象。

汉堡很清楚他对这项研究的贡献是有限的。他把自己的思想和热情贡献给了列维-蒙塔尔西尼的成果，但后来他也说:“实验和观测结构是由列维-蒙塔尔西尼博士一个人完成的。”同时，他坦言研究结果证明自己错了。“我的猜测是倒退而不是进步，这是错误的。”他在采访中是这么说的。Levi-Montalcini后来回忆说，他曾经说过汉堡比较好的品质之一就是“真诚地跳过同龄人或学生的突破性成就”。

1948年无数个夏夜，列维-蒙塔西尼都会和汉堡以及年迈的父亲共进晚餐，然后坐在圣路易斯门廊下的桌子旁，一起写论文报告实验结果。当时，列维-蒙塔西尼已经发表了20多篇论文，但没有一篇是英文的。那年夏天，她非常高兴地重温了早年在汉堡写作时的清晰思路。

Levi-Montalcini在20世纪40年代的实验表明，我们的大脑和脊髓试图在全身建立联系，因为我们的胚胎中有太多的神经细胞——现在科学家认为这个数字可能是Levi-Montalcini估计的两倍。那些建立精确联系的神经细胞获得了生存的特权，其余的则走向死亡。这个过程看起来相当低效，但却极其强健:没有神经连接的先天性缺陷非常罕见。即使你在出生时长了某个身体部位，它也必须与你的大脑相连。事实上，天生有六个手指(六个手指或脚趾)的人可以证明他们的大脑可以移动第六个手指/脚趾，并感觉到他们正在使用第六个手指。毫无疑问，不同大小和形状的脊椎动物都有与其身体相匹配的神经系统，这主要是因为这个过程。Levi-Montalcini在卧室的发现是人类认识到死亡可以精细塑造神经系统的转折点。神经系统不仅是由细胞死亡形成的，后来科学家发现其他过程也做出了重要贡献。细胞死亡的作用比20世纪40年代后期揭示的要复杂得多。然而，列维-蒙塔西尼的实验为我们理解神经系统的发展过程奠定了基础。

贡献属于谁？

如今，几乎每一本关于神经系统发育的教科书都有一章专门讨论细胞死亡在人体神经网络形成中的关键作用。他们中的一些人提到了列维-蒙塔西尼在二战期间在自己家里做实验的勇气。然而，她当时真正的发现现在总是被归功于其他科学家，甚至汉堡和列维-蒙塔西尼自己也混淆了这些发现的历史。

为了保证事实的准确性，我联系了几位写教科书的科学家。当时他们没有一个人读过李维-蒙塔西尼的论文。我发现很难谴责他们，真的。近几十年来，英语已经成为科学界的国际通用语，甚至在国际会议上也是如此。在战争期间，文章是用意大利语和法语写的，我只能通过谷歌翻译来阅读。教科书涵盖许多领域和数千篇论文。“你知道你只有这么多时间预测（数据为往年仅供参考）。”一位教科书作者解释说，他正要进行修改。“我喜欢先在脑子里正确地记录下来，然后再正确地写进书里。”

我与作者分享了列维-蒙塔尔西尼的战时文学。我知道在混沌记录中，有一个叫麦克斯韦·考恩的科学家写了一篇有详细史料的文章。他自己阅读每一篇论文，对事实了如指掌。我也分享了他的文章。一些作者回答说，他们已经开始修改下一版教科书的内容。他们的回答让我想起了汉堡对李维-蒙塔西尼推翻他的假说理论的热情。当新的事实浮出水面时，他欣然接受。

自从列维-蒙塔西尼(Levi-Montalcini)抵达华盛顿大学的那***起，她就一直在为自己的战时研究做出贡献:肌肉等目标组织是如何与神经细胞沟通的，这样那些找到目标的细胞才能存活下来。最终，她和斯坦利·科恩共同发现了【/s2/】神经生长因子【/S2/】(神经细胞从目标组织中吸收这种分子并继续存活。神经生长因子是科学家最早发现的生长因子。现在已知这些生长因子在神经系统和癌症的联系中起着关键作用。1986年，列维-蒙塔西尼和科恩因这一发现获得诺贝尔生理学或医学奖。

诺贝尔奖官网的介绍页面给列维-蒙塔西尼。来源:nobelprize.org

李维-蒙塔西尼一生都否认自己作为一名女科学家经历过性别歧视。然而，她的同事回忆说，她曾坚定地为自己对科学发现的贡献辩护。获得诺贝尔奖后，她成立了一个基金会，为非洲妇女提供奖学金。2001年，她被任命为意大利议会终身议员。在都灵的卧室里发表了这篇实验论文50年后，她回忆起自己在战争期间是如何致力于研究的:“当时，我所珍视的所有价值观都被粉碎了。”她写道:“众所周知，当你拒绝接受现实强加给你的表面价值时，无论是个人、国家还是整个人类社会的命运，你都能找到答案。没有这种内在的防御机制，活着就会变成难以忍受的痛苦。”

翻译被部分删节了。原始链接:

https://nautil.us/issue/108/change/a-lab-of-her-own

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来源:科研圈，编辑:nhyilin

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